Γεννήθηκε στο Γουινσκόνσιν, τον Αύγουστο του 1911. Αρχικά ασχολήθηκε με το ραδιόφωνο, ενώ στη συνέχεια σπούδασε αρχιτεκτονική κάτω από την επίβλεψη του μεγάλου δασκάλου Frank Loyd Wright. Ο Nicholas Ray ήταν εκείνη την εποχή ένα άτομο με ριζοσπαστικές πολιτικές ιδέες, με αποτέλεσμα να έρθει η ρήξη μεταξύ δασκάλου και μαθητή. Ο νεαρός αμφισβητίας έφυγε για τη Νέα Υόρκη και εντάχθηκε στο δυναμικό του «Group Theater», όπου και γνώρισε τον αχώριστο φίλο του, Elia Kazan.
Οι εποχές ήταν δύσκολες, αλλά ο Ρέι γοητευόταν από τον μποέμικο τρόπο ζωής και τα χρήματα δεν τον ενδιέφεραν. Μαζί με άλλα μέλη του θιάσου ήταν ενεργό μέλος του Κομμουνιστικού Κόμματος, κάτι που πέρασε απαρατήρητο. Παράλληλα, ο Ελία Καζάν εκείνη τη εποχή φεύγει για το Χόλυγουντ, όπου θα κάνει την πρώτη του ταινία και καλεί τον καλό του φίλο για βοηθό σκηνοθέτη. Έτσι ο Νίκολας Ρέι μπήκε στο χώρο του κινηματογράφου. Το 1946 ένας φίλος του δάνεισε το βιβλίο του Έντουαρντ Άντερσον «Thieves Like Us». Αμέσως ο Ρέι το ερωτεύτηκε και θέλησε να το γυρίσει ταινία. Αυτό πραγματοποιήθηκε το 1946 και από τότε φαινόταν ο έρωτας του Ρέι για τους αουτσάιντερς, τους ανθρώπους που η κοινωνία περιθωριοποιεί.
Ο Humphrey Bogart εντυπωσιασμένος από το ντεμπούτο του σκηνοθέτη, τον βοηθά να γυρίσει την πρώτη του ανεξάρτητη παραγωγή με τίτλο «Knock on Any Door». Η ταινία έκανε μια μικρή επιτυχία, όμως αργότερα ο Ρέι είχε αμφιβολίες: «Θα ήθελα ο Louis Bunnuel να έκανε το «Los Olvidados» πριν το«Knock on Any Door», γιατί είμαι σίγουρος πως θα είχα κάνει ένα πολύ καλύτερο φιλμ».
Πριν εκπνεύσει το συμβόλαιό του με την RKO, ο Νίκολας Ρέι κατάφερε να μας δώσει άλλες δυο εξαιρετικές ταινίες: η πρώτη ήταν το «On Dangerous Ground», ένα πολυσχιδές αστυνομικό δράμα με μια εξπρεσιονιστική κάμερα στο χέρι (πολύ σπάνιο για εκείνη την εποχή) και το καλτ «The Lusty Men», με πρωταγωνιστή τον Robert Mitchum. Μετά την έξοδό του από την εταιρία, ο Nicholas Ray σκηνοθέτησε το διάσημο γουέστερν «Johnny Guitar», με πρωταγωνίστρια την Joan Croford. Μια ταινία που μισούσε όταν τη γύριζε, κυρίως λόγω της αντιπαλότητας που υπήρχε με την Croford. Παρόλα αυτά λόγω αυτού του φιλμ ο Martin Scorsese έγινε σκηνοθέτης και ο γκουρού του γαλλικού «Νέου Κύματος» Jean Luc Coddard έλεγε πως «το σινεμά, είναι ο Nicholas Ray».
Στα μέσα της δεκαετίας του ’50, ο Ρέι έγραψε μια περίληψη σεναρίου που πρωταγωνιστούσαν τρεις έφηβοι και αποτελούσαν αναμεταξύ τους κάτι σαν οικογένεια. Μετά από πολλές αλλαγές και επιδιορθώσεις, γεννήθηκε το εμβληματικό «A Rebel Without a Cause». Ο φίλος του, Elia Kazan, του μίλησε για τον James Dean, έναν νεαρό και πολύ δυνατό ηθοποιό, αλλά για κάποιο λόγο δεν πίστευε ότι θα τα βγάλει πέρα με έναν απαιτητητικό ρόλο, σαν κι αυτό του Τζίμι Σταρκ. Τα σύννεφα διαλύθηκαν όταν Ρέι και Ντιν συναντήθηκαν σε ένα πάρτι. Ο James Dean είχε απόλυτη ελευθερία κατά τη διάρκεια των γυρισμάτων και πολλές φορές υποκαθιστούσε τον Ray στη σκηνοθεσία.
Η επόμενη μεγάλη ταινία του Νίκολας Ρέι ονομάζονταν «Hot Blood». Είχε για πρωταγωνιστή και παραγωγό τον James Mason. Η ιστορία βασίστηκε πάνω σε ένα άρθρο που διάβασε ο σκηνοθέτης, κατά τη παραμονή του στο Παρίσι, για έναν καθηγητή που η ζωή του διαλύθηκε λόγω του εθισμού του στη κορτιζόνη. Αν και η ταινία υπήρξε κριτική και εμπορική αποτυχία, σήμερα θεωρείται από διάφορους κύκλους το αριστούργημά του. Για του λόγου το αληθές το περίφημο γαλλικό περιοδικό «Cahiers du Cinema», το έχει ψηφίσει ως ένα από τα καλύτερα φιλμ του ’50.